DR ENRICO CAVALLO

DR ROBERTO FERRI

MEDICI CHIRURGHI SPECIALISTI IN NEUROLOGIA

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PARKINSON

Il trattamento della malattia di Parkinson pone in primo piano la terapia farmacologica. Negli ultimi anni si sono però affermate anche varie metodiche chirurgiche. Inoltre si attribuisce sempre più importanza anche alla riabilitazione. I progressi compiuti dalla ricerca medica nella lotta contro il Parkinson devono essere conquistati con grande fatica, ragion per cui avvengono a piccoli passi.

Esistono medicine per prevenire la malattia di Parkinson o che ne rallentino l’evoluzione?

Non esistono ad oggi farmaci o sostanze in grado di prevenire la malattia di Parkinson. Modificare il decorso di malattia rallentandone l’evoluzione è stato l’obiettivo di molti studi negli ultimi 20 anni. Molte sono state le molecole studiate e protocolli di studio impiegati ma nessuno ha dato un risultato positivo. Recentemente una molecola, la rasagilina, è stata studiata utilizzando un protocollo innovativo (delayed start design) con l’intento di dimostrare che questa molecola fosse in grado di modificare il decorso della malattia. Più di 1100 pazienti hanno partecipato a questo studio durato 18 mesi. I risultati sono stati positivi per la rasagilina impiegata ad 1 mg al giorno. Infatti a questa dose la molecola ha dimostrato di essere in grado di modificare il decorso di malattia. La stessa molecola impiegata al dosaggio di 2 mg al giorno non ha mostrato lo stesso risultato positivo. Indubbiamente, pur se i risultati lasciano spazio a diverse interpretazioni, per la prima volta si è dimostrato che è possibile cambiare il decorso della malattia di Parkinson aprendo la strada a progetti futuri.

Come si è scoperta la L-Dopa?

La scoperta della L-Dopa, o levodopa, è dovuta alla fortunata coincidenza del lavoro svolto da due ricercatori, che operavano autonomamente ed indipendentemente l’uno dall’altro, il dr Carlsson ed il dr Hornykievicz.

Il dr Carlsson, svedese, studiava, nel suo laboratorio di Goteborg, l’effetto che provocava la reserpina nei topi da esperimento. La reserpina è una sostanza ad azione antipertensiva, che è stata utilizzata per molti anni per la cura dell’ipertensione arteriosa nell’uomo. Somministrando la reserpina ai suoi topolini Carlsson osservò che gli animali diventavano acinetici, non si muovevano più, avevano il dorso incurvato (vedi fig 6) e presentavano tremori. I topolini avevano un comportamento simile a quello del soggetto parkinsoniano (siamo alla fine degli anni 50). Il ricercatore svedese osservò anche che la reserpina provocava la deplezione di dopamina e di noradrenalina in una determinata struttura del cervello, in particolare dello striato (lo striato contribuisce alla elaborazione dei comandi necessari per l’attività motoria, sia volontaria, sia automatica). Ebbe la fortunata idea di somministrare la L-Dopa ai topolini che avevano assunto la reserpina ed osservò che i sintomi “parkinsoniani regredivano completamente”, questo perché la L-Dopa veniva trasformata in dopamina proprio nello striato e determinava il ritorno ad una condizione di normalità.

In un’altra Nazione, in Austria a Vienna, Hornykievicz stava facendo ricerche sul cervello dei soggetti parkinsoniani, e studiava in particolare il contenuto di alcune sostanze biochimiche delle regioni cerebrali tipicamente colpite dalla malattia. Fu così che per primo individuò il principale e caratteristico difetto biochimico della malattia: la notevole riduzione di dopamina a livello dello striato. Aveva dimostrato lo stesso difetto biochimico nella stessa regione cerebrale, che era stato trovato da Carlsson nei topolini. La possibilità di antagonizzare l’effetto della reserpina con la L-Dopa, come dimostrato da Carlsson nell’animale da esperimento ha suggerito ad altri ricercatori l’idea di provare questa stessa sostanza, la levodopa, anche nell’uomo colpito dalla malattia di Parkinson. Fu così che negli anni 60 furono compiute le prime sperimentazioni nei soggetti parkinsoniani e si vide la grande efficacia della medicina che in pochi anni venne introdotta in tutti i paesi del mondo. Questa fu una grande scoperta per tutti i malati parkinsoniani, perché dopo l’introduzione della L-Dopa nella terapia della malattia di Parkinson, la qualità della vita dei parkinsoniani migliorò consistentemente e, l’aspettativa di vita, la durata della vita che in epoca prelevodopa era di molto ridotta, tornò ad essere assai vicina a quella della popolazione generale.

Cosa sono i farmaci dopaminoagonisti?

I farmaci dopaminoagonisti rappresentano una classe di medicine che hanno alcune caratteristiche comuni, anche se presentano aspetti differenti.

Voi tutti sapete che la sostanza più importante per la terapia della malattia di Parkinson è la levodopa, che, assunta per bocca, passa nello stomaco, da qui arriva nell’intestino dove viene assorbita, va poi nel sangue e dal sangue entra nel cervello, dove è trasformata in dopamina. La dopamina è il mediatore chimico, che va a stimolare il sistema di controllo dei nostri movimenti e permette quindi una attività motoria normale.

Anche i farmaci dopaminoagonisti arrivano nel cervello, ma all’opposto della levodopa, che deve essere trasformata dalle cellule nervose in una altra sostanza (la dopamina) per potere avere un effetto terapeutico, i dopaminoagonisti vanno a stimolare direttamente (di qui il nome di dopaminoagonisti diretti) il recettore dopaminergico, che è una zona specializzata della cellula nervosa, alla quale la dopamina stessa ed il farmaco dopaminoagonista si devono legare per poter agire. Stimolando questo recettore possono svolgere compiti simili a quelli della dopamina all’interno dei gangli della base.

È pertanto evidente che il meccanismo d’azione dei dopamino agonisti è differente da quello della levodopa.

Un’altra caratteristica che li differenzia dalla levodopa è la maggior durata dell’emivita plasmatica, vale a dire del tempo di permanenza del farmaco nel sangue, infatti, la levodopa ha un’emivita di 1 ora e mezza, mentre i dopaminoagonisti hanno una emivita ben più lunga. Oggi, grazie a nuove formulazioni farmacologiche, i dopamino agonisti possono garantire un’adeguata stimolazione dopaminergica anche per 24 consentendo una sola somministrazione giornaliera. Oggi è disponibile anche una formulazione in cerotto ed una in fiale per infusione continua o terapia di urgenza.

I principali farmaci dopaminoagonisti oggi disponibili nelle nostre farmacie sono:

◦ bromocriptina (Parlodel alle dosi di: 2,5-5-10 mg )
◦ lisuride (Dopergin alle dosi di 0,2-0,5-1 mg )
◦ pergolide (Nopar alle dosi di 0,05-0,250,1 mg )
◦ cabergolina (Cabaser alle dosi di 0.5, 1, 2 mg )
◦ ropinirolo (Requip alle dosi di 0,25-0,50-1-2-5 mg e Requip RP 2, 4, 8 mg )
◦ pramipexolo (Mirapexin alle dosi di 0,18 e 0,7 mg e Mirapexin ER )
◦ rotigotina (Neupro cerotto alle dosi di 2, 4 , 6, 8 mg )
◦ apomorfina (Apofin fiale da 50 mg e Apofin stylo dose da 1 a 10 mg)

I dopamino agonisti possono esser utilizzati in monoterapia all’inizio di malattia o in associazione alla levodopa ed ad altri farmaci nelle fasi più avanzate.

Cosa sono i farmaci inibitori enzimatici?

La levodopa viene metabolizzata in periferia da due enzimi le dopa decarbossilasi (DDC) e le catecol-O-metiltransferasi (COMT). Le DDC vengono bloccate dalla carbidopa e dalla benserazide contenuti rispettivamente nel Sinemet e nel Madopar. Le COMPT possono essere bloccate dal tolcapone e dall’entcapone per aumentarne la permanenza nel sangue e quindi l’efficacia nel tempo. Questi inibitori vengono usati quando appaiono le prime fluttuazioni motorie. Il tolcapone (Tasmar) è potenzialmente epatotossico e quindi va usato come seconda scelta in caso l’entacapone (Comtan) non sia efficace. Oggi è disponibile una formulazione farmacologica che contiene levodopa carbidopa ed entacapone (Stalevo).

Gli inibitori delle monoaminoossidasi di tipo B (MAOB) bloccano l’enzima che distrugge la dopamina nel cervello. Questo enzima assume un ruolo prevalente nei malati di Parkinson per via della perdita delle MAOA. Il blocco di queso enzima fa si che la dopmaina aumenti nel cervello ed aumenti la sua permanenza nella sinapsi. Gli inibitori delle MAOB in commercio sono la selgelina (Jumex) e la rasagilina (Azilect).

Ci sono cure nuove?

Questa domanda è carica di una notevole componente affettiva: la speranza che la cura nuova possa essere risolutrice, o quantomeno sia più efficace e quindi più valida delle altre cure già note ed in uso. Purtroppo questa attesa viene di solito ed almeno in parte non soddisfatta, in quanto fino ad oggi cure che siano in grado di fare regredire la malattia non esistono, cioè non esiste una terapia che faccia guarire. La L-Dopa rappresenta sempre il farmaco più efficace per la terapia della malattia, per cui la scoperta di una nuova sostanza terapeutica non necessariamente deve fare pensare che sia vantaggioso ed utile adoperarla, ma va valutata, come sempre deve essere fatto, in rapporto alle esigenze del singolo individuo ed alle caratteristiche stesse della medicina.

Peraltro la ricerca farmacologica e non solo quella, è sempre attiva, e negli ultimi anni sono state scoperte ed identificate nuove sostanze, che rappresentano un ausilio utile, e che costituiscono un arricchimento dell’armamentario terapeutico a disposizione del neurologo e del malato.

Farmaci recentemente inseriti sul mercato sono il Requip RP, il Neupro cerotto, il Mirapexin ER (dopamino agonisti, vedi sopra), l’Azilect (rasagilina inibitore MAO) e diverse nuove formulazioni di Stalevo (levodopa/carbidopa/entacapone).

POLIAMBULATORIO MEDICO ODONTOIATRICO SAN LAZZARO MEDICA

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Dr ROBERTO FERRI - DR ENRICO CAVALLO. NEUROLOGO PINEROLO- VISITIAMO PAZIENTI DEL PINEROLESE, TORINESE E SALUZZESE, PIOSSASCO, VIGONE, SALUZZO

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